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自身免疫性淋巴细胞增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)是机体CD95/Fas基因APT1突变时,大量活化的淋巴细胞持续存活,产生淋巴细胞增生和自身免疫现象,被称为淋巴细胞增生综合征伴自身免疫(lymphoproliferative syndrome with autoimmunity)和Canale-Smith综合征。
(一)发病原因
APT1基因定位于10q23,外显子2,3,4和5占据Fas在细胞外3个半胱氨酸丰富区。外显子6定位于Fas的转膜区;外显子7,8和9为细胞内部分,其中外显子9与TNF受体-1的细胞内部分同源,是细胞死亡决定区。5端的单肽指导其在细胞膜上的表达。APT1基因的转录产物为CD95/Fas/Apo-1蛋白,属于TNF受体(TNFR)家族。
常见的突变位点为外显子9上的290-bp缺失(细胞死亡决定区),其他均为单个核苷酸改变,包括无义突变、错义突变、插入、移码和拼接。APT1基因突变与临床表型的关系并不完全一致。
(二)发病机制
正常人淋巴细胞在被激活时,即开始进行其自身Fas分子表达,FasL与Fas结合,使其将信号传递到Fas分子细胞内死亡决定区,进而触发蛋白酶系统caspases,最终导致淋巴细胞凋亡的发生。APT1基因突变不能表达CD95/Fas/APO-1,使FasL-Fas诱导的细胞凋亡途径发生障碍,大量活化的淋巴细胞不能进入凋亡程序,产生淋巴细胞增生和自身免疫反应。
发病无性别和人种差异。
1.淋巴细胞增生性表现100%的ALPS病例均有脾脏肿大,多于5岁内发现,甚至发生在胎儿期。脾肿大的程度不一。74%的病儿因脾功能亢进或脾破裂而行脾切除术。67%的患儿有轻到中度肝大,偶尔发现肝功能异常。约97%的患儿全身性浅表淋巴结肿大,影像学可发现纵隔淋巴结肿大。
2.自身免疫性疾病Coombs阳性溶血性贫血最为常见(75%),免疫性血小板减少症次之(54%)。自身免疫性中性粒细胞减少症发生率为46%。其他有肾小球肾炎、多发性神经根炎和皮肤损害(包括荨麻疹和非特异性皮肤血管炎)。
3.其他表现发生恶性肿瘤者均为成人,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺和乳腺多发性腺癌。最近还发现1例ALPS患儿伴有孤独症。
根据临床表现特点和实验室检查的特点确诊。
CD3+细胞数量增多,超过CD4T细胞和CD8 T细胞的总和,提示存在CIM- CD8- T细胞亚群。且其TCR为α/β链(正常人仅偶尔出现,常低于1%,而ALPS患儿常高于5%~20%,甚至达68%)。这些CD4- CD8- T细胞是未进入凋亡的衰老细胞。
T细胞表型为CD45RA+,CD45RO-,CD57+,多数表达DR或HLAⅡ抗原。Th2类细胞因子如IL-4、IL-5和IL-10活性增高,而TH1类细胞因子如IL-12、IL-2和IFN-γ则下降。
皮肤迟发型过敏反应和抗多糖抗原的抗体反应减弱,血清IgG、IgA和IgM升高,且多呈单克隆性,以IgG1类抗体为主。
自身抗体主要针对红细胞和血小板,Coombs实验多为阳性。其他自身抗体有抗中性粒细胞抗体、低滴度的抗平滑肌抗体、抗磷脂抗体、抗核抗体和类风湿性因子。
发生溶血危象时血色素可低于30g/L。一旦发生脾功能亢进,血小板数量明显下降,并发生出血倾向。淋巴细胞绝对计数增高,一般为(8~90)×109/L,甚至更高,大多数患者不同程度嗜酸性细胞增多(3%~32%)。个别患者转氨酶和胆固醇上升。
APT1基因DNA序列分析发现突变可明确诊断和发现家族成员疾病携带者。
根据临床需要选择胸片、B超等检查,可发现纵隔淋巴结肿大、肝脾肿大和肿瘤等。