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(一)治疗
1.病因治疗对颅内、性腺、肾上腺肿瘤,可采取手术切除或放射治疗。对先天性肾上腺皮质增生症和甲状腺功能减退者,则采用相应激素替代治疗。
2.性激素拮抗药和抑制剂的应用
(1)促黄体生成素(luteinizing principle)释放激素类似物(GnRHa): GnRHa是治疗中枢性性早熟的首选药物,不用于治疗假性性早熟。治疗目的是改善成人身高,延缓第二性征成熟的进度和速度,预防初潮早现,防止社会心理问题的出现。GnRHa改变了天然的GnRH的结构,使之与GnRH受体具有更强的亲和力,同时半衰期长且不易被降解。目前治疗多采用LHRH的缓释型制剂,主要制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林(抑那通)。20世纪80年代使用的非缓释型制剂及经鼻吸入的制剂几乎已不推荐使用。
采用GnRHa治疗前后应定期进行LHRH激发试验、子宫卵巢B超、生长速度和骨龄的监测,以帮助调整剂量,检测HPG轴是否得到抑制。如FSH、LH升高,表明剂量不足,GnRHa推荐剂量为60~120Ug/kg,皮下注射,每月1次。治疗有效者,FSH、LH恢复到青春期前水平,卵巢缩小,生长速率减慢。生长过度减速者(<4cm/年),可适当减少剂量。部分患儿在首剂1~2周可出现短暂而少量的阴道出血。停止治疗后可恢复正常的青春期和第二性征发育。
GnRHa治疗后可阻止骨龄增长,使治疗后骨龄/年龄较治疗前下降,从而使最终身高提高。开始治疗时的预测身高和最终身高的差值可认为是治疗获得的身高,各家报道在3.5~6.5cm,这些差异受开始治疗时骨龄的大小、患者的生长潜能和治疗疗程长短的影响,开始治疗时间早,疗程长,效果好。对开始治疗时骨龄已达到12岁者,疗效较差。治疗的终止时间应在骨龄12岁左右。对那些进展缓慢型的特发性性早熟进行密切随访的基础上进一步决定是否需要治疗。
(2)达那唑(Danazol):是人工合成的一种甾体杂环化合物,系17α乙炔睾酮衍生物,它有抑制雌激素合成和卵巢滤泡发育作用,可与孕酮受体结合,加速孕酮清除率,有强的抗性腺激素和弱的雄激素作用,直接抑制GnRH和GH的分泌。剂量为每晚口服1次,每次100~200mg。不良反应有皮肤过敏、体重增加、转氨酶升高、血尿、头痛,应定期复检肝功能、尿常规。有作者曾在用低剂量达那唑治疗特发性中枢性性早熟,发现达那唑能使身高增速加快,8年的随访显示72.4%受治者最终成年身高达到或超过遗传靶身高,而无明显的雄激素副作用。
(3)环丙孕酮(cyproterone acetate,androcur,cyprostat,色普龙):为17-羟孕酮的衍生物,有较强的抗雄激素作用,也有孕激素的活性,能抑制促性腺激素的分泌,欧洲曾广泛用于治疗性早熟。剂量为100mg/m2,分2~3次口服。可抑制GnRH刺激LH的分泌,使性激素水平下降,乳房回缩,但对引起最后成年向高增长的效果尚待结论。
3.其他甲羟孕酮(安宫黄体酮)已不再用于治疗性早熟。男孩颅内灰结节错构瘤为最常见的致真性早熟的原因,由于肿瘤很小,可以不用手术,用GnRHa治疗。其他肿瘤需手术,放疗和(或)化疗。
(二)预后
1.本病治疗主要是病因治疗,经正确治疗后,可望获得性功能和生育能力。
2.除病因治疗及药物治疗外,心理疗法亦很重要。
3.已接近青春期的特发性或体质性性早熟,且身高不低者,可仅做心理治疗。
内分泌检查主要包括测定FSH、LH、雌二醇、睾酮、17-羟孕酮基础值。
LHRH兴奋试验后的FSH、LH峰值,对判断垂体功能和中枢性性早熟有重要帮助。兴奋试验采用静脉注射LHRH 100μg/m2,在注射前,后30、60min,分别取血测LH和FSH,考虑垂体功能有障碍者,可在90min再次采血。正常青春期或真性性早熟者,LH峰值出现时间在15~30min,LH峰值较基础值升高3倍以上,若基础值<1TU/L,即使LH峰值较基础值升高3倍以上也不能认为是青春期反应;LH/FSH>1.0;青春期前的儿童或假性性早熟者则无此反应。
1.左手正位X片性激素可引起骨成熟度加速,故根据左手正位X片判断骨龄对评价青春发育有价值。骨龄超过实际年龄1岁以上可视为提前,发育越早,则骨龄超前越多。骨龄是预测月经初潮的较准确指标。另外,还可根据骨龄、现身高和实际年龄预测终身高。
2.子宫、卵巢及睾丸B超可观察子宫卵巢大小、卵巢内卵泡数目和大小、卵巢有无囊肿及肿瘤、睾丸有无肿瘤。
3.头颅X线摄片或CT和MRI检查对确诊中枢性性早熟的小年龄女孩和所有男孩应做CT或者MRI检查,以排除颅内占位性病变。
中枢性性早熟可由中枢器质性病变所引起,未能发现原发病变者称特发性性早熟。由于颅内肿瘤是男孩中枢性性早熟的重要原因,因此对中枢性性早熟的男孩应该常规做下丘脑、垂体区CT或者MRI检查。肿瘤一般见于下丘脑后部、松果体、正中隆起、第三脑室底部。颅内肿瘤所致中枢性性早熟比特发性性早熟开始青春发育年龄早,常有较高的LH峰值、FSH峰值。
首先应与乳房早发育和(或)阴毛早现鉴别,二者均为部分性性早熟,无骨龄增速或轻度增速,性激素分泌增高不明显。另外应该查出存在的颅内病变以便及早适当治疗。其他非促性腺性早熟GnRH试验阴性。腹部B超可排除肾上腺或卵巢肿瘤。此外还需与多发性骨纤维发育不良伴性早熟鉴别。详细的病史,仔细全面的体格检查和必要的化验检查有助于鉴别。
先天性肾上腺皮质增生症和肾上腺皮质肿瘤时,阴茎增大,睾丸相对较小或无睾丸增大。原发性甲状腺功能低下男孩睾丸增大,但无雄性化表现。睾丸间质细胞瘤(Leydigs cell tumor)常引起单侧睾丸增大。