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先天性肌强直(congenital myotonia)是以肌强直和肌肥大为主要临床表现的一种遗传性肌病。分为常染色体显性(AD)遗传和隐性(AR)遗传两型。
先天性肌强直(congenital myotonia)首先由Charles Bell(1832)及Leyden(1874)报道,丹麦医生Thomsen(1876)详细描述他本人及其家族中4代20个成员罹患此病,表现为“随意运动肌强直性痛性痉挛,伴遗传性精神障碍”,精神异常可能只是偶然现象
(一)发病原因
目前认为本病是一种骨骼肌离子通道病。系因位于染色体7q32部位编码该离子通道的基因突变所致。
(二)发病机制
本病缺乏形态学改变,个别肌纤维的肌强直现象非常明显,推测肌纤维膜可能存在生理学改变或肌纤维传导结构异常。应用箭毒后肌强直仍持续,肌电图显示收缩肌纤维张力缓慢下降,是微小电位持续存在所致。刺激单一肌纤维发现,只有连续刺激才能得到肌强直性后放电,强直性肌纤颤电位逐渐减小。
先天性肌强直的动物模型肌强直性山羊肌肉体外研究发现,肌强直过度兴奋性(反复点火和后放电)是横管系统氯离子电导减低所致,人类肌强直肌肉也证实氯离子电导减低、强直性肌纤维膜高兴奋状态与异常钠通道再开放有关。
致病基因位于7q32编码骨骼肌氯通道主要部分的CLCN1基因,包括23个外显子,已发现30余个点突变和3个基因缺失(Plassart-Schies etal,1998;Fred etal,1999),氯通道基因突变表现型包括隐性和显性。肌强直药物试验发现,阻断50%的生理性氯电流不足以产生强直性活动,可解释隐性突变(可完全破坏蛋白功能)杂合携带者尽管氯电流下降50%,但临床不出现肌强直。显性肌强直氯电流常见激活曲线向正性膜电位漂移,使整个氯电导下降,有时漂移程度与临床严重性不一致,如Gin-552-Arg引起大的电位漂移,临床表现却很轻(Kubisch etal,1998)。Levior肌强直(Levior’s myotonia)是显性遗传性先天性肌强直,由DeJong命名。与Thomsen病相比,症状轻微,发作较晚。Lehmann-Horn等发现2例Levior肌强直家系患者具有与Thomsen病同样的遗传缺陷氯离子通道(CLCN1)突变,因此,Levior肌强直似乎是轻型Thomsen病。
1.通常自出生就存在全身性肌强直,不伴肌无力和肌萎缩,至儿童早期症状才进展,成年期趋于稳定。肌肉用力收缩产生强直,严重病例肌强直累及全身骨骼肌,下肢明显,行走或奔跑受限,病人步态蹒跚或跌倒。上肢肌、面肌和躯干肌受累,如用力握拳或握手后不能立即松手,发笑后表情肌不能立即收住,常引起他人诧异不解,咀嚼后张口不能,用力闭眼如打喷嚏时可产生痉挛,以至数秒内不能完全睁眼,部分病例出现眼外肌痉挛产生斜视。久坐后不能立即站起,登楼困难,静立后不能起步,夜间起床时起步困难。严重者跌倒时不能用手支撑,状如门板样倾倒,偶因突然响声或惊吓引起全身强直及跌倒。隐性遗传型少见,我国患者的发病年龄通常较国外晚。
2.肌肉假肥大是突出征象,帐篷形上唇状如“挑剔嘴”(carping mouth),可有不同程度的吮吸、吞咽困难。腭肌无力可发生支气管误吸,下颌张开,构成特征性面容,新生儿或儿童可一望而认定本病。不能坐起,开始学走路时腿部僵硬,哭过或打喷嚏后睁眼缓慢;膈肌、肋间肌无力和肺发育不成熟可引起呼吸困难,可导致新生儿死亡,在Harper研究的该病患者同胞中有24例这类死亡者。可有轻中度智力发育障碍,常见畸形足或全身关节扭曲,成年期趋于稳定。
3.患者全身肌肉肥大貌似运动员,但肌肉僵硬、动作笨拙、起动困难,反复运动可使症状减轻,寒冷不加重肌强直,是氯离子通道病的特点。可出现叩击性肌强直,局部呈肌球状或凹陷。尿道括约肌受累出现排尿困难,有时出现精神症状,如易激动、情绪低落、孤僻、抑郁及强迫观念等。肌肉重复运动后肌强直不见减轻反而加重者称为反常性肌强直,本病患者连续运动很少诱发。肌强直发作时伴肌肉疼痛者称Ⅱ型肌强直。平滑肌和心肌不受累,智力正常。
4.常显遗传病人在病程中通常无明显加重。常隐遗传者可缓慢加重,且其症状常起自下肢,尔后才波及上肢肌和面肌等,并可伴有一过性肌无力。
根据家族史,且临床表现为婴儿期或儿童期开始出现肌收缩后强直性痉挛,全身骨骼肌均受累,反复运动后症状可减轻,伴肌肥大,但肌萎缩、肌无力可不明显,动作笨拙,起动困难,寒冷不加重肌强直,叩击肌腹出现叩击性肌强直等,以及肌电图发现,可进行诊断。